Déchiffrer le code de l'ubiquitine au cours de la mitose

L'ubiquitine est une petite protéine qui peut être attachée à des protéines cibles afin de réguler leur devenir comme par exemple lors de la mitose qui permet la création de deux cellules filles identiques à partir d'une cellule mère. De nombreuses combinaisons de molécules d'ubiquitine sont possibles et définissent le "code de l'ubiquitine". L'équipe d'Izabela Sumara au sein de l'institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire a identifié un mécanisme permettant de déchiffrer ce code dans les cellules humaines au cours de la mitose. Ces travaux sont publiés dans la revue Developmental Cell.


'Au cours de la mitose, les chromosomes, qui contiennent l'information génétique, sont tout d'abord copiés puis partagés de manière égale dans les deux cellules filles. Une mauvaise régulation de ce processus peut contribuer au développement de cancers. L'un des mécanismes importants contrôlant la progression mitotique est l'attachement de la petite protéine ubiquitine à des protéines cibles. L'addition d'ubiquitine (ubiquitination) est une modification transitoire qui peut conduire soit à la dégradation de la protéine cible soit à la régulation de sa fonction. De nombreux arrangements et combinaisons de molécules d'ubiquitine isolées ou sous forme de chaines connectées sont possibles et définissent le "code de l'ubiquitine". Cependant, les mécanismes cellulaires permettant son décodage dans les cellules humaines au cours de la mitose restent largement inexplorés.

L'équipe d'Izabela Sumara avait identifié au cours d'une étude précédente des évènements d'ubiquitination contrôlant des protéines kinases essentielles pour la progression mitotique. Les chercheurs avaient démontré que l'addition d'une molécule d'ubiquitine régule la fonction de ces enzymes cruciales et les relocalise dans des structures subcellulaires spécifiques. Toutefois, la manière exacte dont l'ajout d'ubiquitine régule la mitose ainsi que les mécanismes par lesquels ces signaux peuvent être décodés, demeurait inconnue.



En collaboration avec la plateforme de criblage haut-débit de l'institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, les chercheurs ont réalisé un criblage non biaisé, par ARN interférents, de tous les récepteurs protéiques connus et prédits de l'ubiquitine. Il existe environ 200 récepteurs de l'ubiquitine dans les cellules humaines qui peuvent spécifiquement reconnaitre des substrats ubiquitinés et moduler leur fonction. Cette analyse a permis l'identification de la protéine de liaison à l'ubiquitine appelée UBASH3B.

UBASH3B avait été précédemment montrée comme dérégulée dans des cancers humains mais n'avait jamais été reliée à la progression mitotique. Les chercheurs ont pu déterminer qu'UBASH3B est essentielle pour la ségrégation correcte des chromosomes pendant la mitose. De plus, UBASH3B interagit directement avec la forme ubiquitinée d'AURORA B, une des kinases les plus importantes régulant la ségrégation chromosomique lors de la mitose. Par cette interaction, UBASH3B contrôle la localisation subcellulaire d'AURORA B, sans modifier son niveau d'expression. UBASH3B est un facteur essentiel, à la fois requis mais également suffisant, pour induire le recrutement d'AURORA B sur les microtubules des fuseaux mitotiques qui régule la vitesse et la précision de la ségrégation chromosomique. Cette étude identifie la première protéine réceptrice de l'ubiquitine mitotique dans les cellules humaines et montre de quelle manière le "code de l'ubiquitine" peut être déchiffré au cours de la division mitotique. Ces résultats peuvent aussi expliquer comment la dérégulation d'UBASH3B contribue au développement de nombreux cancers.