Posté par Adrien le Jeudi 04/08/2022 à 09:00

Antidépresseurs et douleurs chroniques, cibler le chlore fait la différence

Les douleurs chroniques neuropathiques touchent 8% de la population en France et sont très mal traitées. Les molécules de la famille des antidépresseurs font parties des traitements de première ligne mais leur efficacité reste limitée. Dans cet article publié dans la revue Science Advances, les scientifiques révèlent un mécanisme qui explique cette efficacité limitée et montrent que l’association d’un antidépresseur avec un amplificateur des transporteurs au chlore produit une analgésie robuste et durable.

Les voies descendantes à sérotonine contrôlent la transmission nociceptive au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière.
Chez les individus sains (schéma du haut), ce contrôle s’effectue par une activation d’interneurones locaux inhibiteurs (en vert) diminuant la transmission nociceptive en inhibant les neurones de projection (en noir et blanc) qui envoient les messages vers le cerveau où la douleur sera perçue.
Dans un contexte pathologique (schéma du bas), après lésion nerveuse par exemple, l’expression des transporteurs au chlore de type KCC2 est diminuée, les interneurones inhibiteurs (en bleu) ne peuvent plus inhiber les neurones de projection et les voies descendantes à sérotonine n’exercent plus d’action analgésique mais au contraire renforce l’hyperalgésie. En rééquilibrant le chlore spinal retrouve l’analgésie observées chez les individus sains. En associant un antidépresseur qui augmente les niveaux de sérotonine spinaux et un activateur des KCC2, on obtient une puissante analgésie dans un modèle de neuropathie périphérique.
© Zoé Grivet.

Les douleurs chroniques neuropathiques sont associées à des lésions nerveuses qui touchent 8% de la population en France. A l’exception des antiépileptiques et des antidépresseurs dits tricycliques (TCA) ou des inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) qui ont une efficacité très partielle, il n’existe pas de traitement efficace sans effets secondaires graves.

Parmi les cibles des antidépresseurs, les neurones à sérotonine sont une cible privilégiée car ils projettent sur la moelle épinière et contrôlent la transmission des messages nociceptifs. Dans le cadre d’une collaboration avec l’Université Laval au Québec, les scientifiques se sont concentrés sur l’étude de ces neurones et ont utilisé des techniques modernes d’optogénétique pour spécifiquement stimuler ces populations de neurones à sérotonine avec de la lumière. Ils montrent que l’activation de ces populations de neurones induit une augmentation du seuil de perception nociceptif chez des souris naïves mais diminue ce seuil sur des souris neuropathiques pour lesquelles le seuil est déjà très bas. Ces neurones seraient donc capables de produire une analgésie endogène chez des souris naïves mais induiraient une hyperalgésie chez les souris neuropathiques. Cette hyperalgésie est directement associée à un déséquilibre du chlore au niveau de la moelle spinale due à une diminution des transporteurs de type KCC2 et qui perturbe les signaux nociceptifs avant leur perception en tant que douleur.

Ces résultats permettent d’expliquer pourquoi les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (dits IRSS) comme le prozac@ sont inefficaces chez les patients souffrant de douleurs chroniques neuropathiques, mais également la faible efficacité des autres familles d’antidépresseurs. Finalement, les scientifiques montrent que l’association d’un IRSS avec une molécule capable d’amplifier l’extrusion du chlore des cellules, rétablit chez des souris neuropathiques, l’effet analgésique de la sérotonine observé chez les souris naïves. Ces résultats (qui font l’objet d’un dépôt de brevet), permettent de proposer une association antidépresseur et amplificateur du chlore comme traitement des symptômes douloureux chez les patients atteints de douleurs chroniques neuropathiques.

Publication:
Switch of serotonergic descending inhibition into facilitation by a spinal chloride imbalance in neuropathic pain.
Aby F, Lorenzo LE, Grivet Z, Bouali-Benazzouz R, Martin H, Valerio S, Whitestone S, Isabel D, Idi W, Bouchatta O, De Deurwaerdere P, Godin AG, Herry C, Fioramonti X, Landry M, De Koninck Y, Fossat P.
Science Advances 29 juillet 2022. doi: 10.1126/sciadv.abo0689

Laboratoire:
Institut des maladies neurodégénératives - IMN (Université de Bordeaux/CNRS)
146 rue Leo Saignat - 33076 Bordeaux Cedex
Dernières actualités
Une nouvelle théorie hydrodynamique pour expliquer comment s'écoulent les tissus épithéliaux...
La demande en électricité du bitcoin représente 200 millions de tonnes de CO2 depuis sa...
Les algues bleu-vert (aussi appelées cyanobactéries) détiennent un pouvoir particulier, qui...
Pour développer les applications de nouveaux matériaux, il est précieux de connaître...
Installé dans les Alpes françaises, le radiotélescope Noema1 vient d’atteindre ses pleines...
Des scientifiques de l'Institut Fresnel et de l'Institut de biologie intégrative de la cellule ont...
Il y a peu d’endroits dans le monde où on peut associer directement crise immobilière en cours...
La Terre est une planète active âgée de plus de 4,5 milliards d’années. Cette longue...
Les sédiments qui se trouvent sous les forêts de mangroves, prés-salés et herbiers de plantes...
L’alliance du calcul et de la microscopie électronique "in situ" ont permis de résoudre un...
Des scientifiques de l’Institut de science et d’ingénierie supramoléculaires...
Des milliers de personnes ont contracté la rougeole depuis avril au Zimbabwe, pays du sud de...
Les tests d’adhésion et de réponse cellulaire aux facteurs de croissance sont largement...
L’une des grandes surprises de la mission Juno de la NASA, en orbite autour de Jupiter depuis...
Les couples d'étoiles massives naissent et évoluent à travers des phases régies par des...
Sommes nous finalement en route vers la maîtrise de la fusion nucléaire ? Annoncée depuis 50...
Le pourcentage de population mondiale vivant dans les villes ne cesse d’augmenter: de 30% en...
Les espèces "fantômes", c’est-à-dire celles qui sont inconnues ou éteintes, sont infiniment...
La mission japonaise Hayabusa2 de la JAXA a rapporté des échantillons de l'astéroïde primitif...
La mission spatiale LISA (Laser Interferometer Space Antenna), menée conjointement par l’Esa et...
Ce site fait l'objet d'une déclaration à la CNIL
sous le numéro de dossier 1037632
Informations légales