Alzheimer: les mini-cerveaux à la rescousse ?

Deux équipes de recherche de l'Institut de Biologie François Jacob, le SEPIA (1) et CellTechs (école d'ingénieurs Sup'Biotech), en collaboration avec le LEMM (2) de l'Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, ont développé une nouvelle approche de modélisation in vitro de la maladie d'Alzheimer grâce à des cellules souches pluripotentes humaines. Ces travaux se basent sur la capacité de ces cellules à se différencier en " mini-cerveaux", des structures 3D récapitulant le développement du cerveau humain.

Les cellules souches pluripotentes peuvent s'auto-renouveler et se différencier en n'importe quelle cellule du corps humain. Par leurs propriétés, elles constituent un réservoir infini, mais accessible sous certaines conditions. Les travaux récents de Yamanaka (3) ont permis la découverte d'une technologie dite de "reprogrammation" qui permet d'obtenir ces cellules à partir de cellules adultes de peau ou de sang. Ces cellules sont alors qualifiées de "pluripotentes induites".


Les maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer, sont à l'heure actuelle considérées comme incurables et représentent un véritable enjeu à différents niveaux: sociétal, économique et médical. Les molécules disponibles sur le marché ne réduisent que partiellement certains symptômes et la communauté scientifique éprouve les plus grandes difficultés à concevoir des thérapies efficaces. L'une des raisons est qu'il est à ce jour impossible de diagnostiquer la maladie avant un stade avancé. Or les caractéristiques biologiques de la maladie semblent apparaître chez l'individu au moins 20 ans avant la manifestation des symptômes.

Pour pallier à ces difficultés, les chercheurs de l'équipe partenariale SEPIA(CEA)/CellTechs (Sup'Biotech) en collaboration avec les chercheurs du LEMM/SPI, ont développé une nouvelle approche de modélisation physiopathologique de la maladie d'Alzheimer. Par différenciation de cellules souches induites pluripotentes humaines (iPSC), ils ont obtenu des petites sphères de quelques millimètres de diamètre, nommés organoïdes neuroectodermiques. Dans ces minuscules structures 3D, s'organisent les différents types cellulaires que l'on retrouve classiquement dans le cerveau humain: neurones, astrocytes, cellules gliales....




Puis, par induction chimique, les chercheurs ont provoqué une très forte production d'un peptide neurotoxique (l'amyloïde Aβ-42), dont la synthèse excessive est une des composantes majeures de la maladie d'Alzheimer (4). Une augmentation anormale de la concentration de ce peptide a en effet été décrite chez les patients atteints de cette maladie. Le traitement chimique a été réalisé avec la molécule Aftin-5 (5) (Amyloïd-β Forty Two Inducer). Après celui-ci, une augmentation significative dans le temps de la synthèse du peptide Aβ-42 a pu être observée.



Utiliser des cellules souches humaines, et les différencier en "mini-cerveaux" pathologiques, en simulant une partie de la complexité du tissu cérébral, ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Cette approche de modélisation in vitro permettra de progresser dans la compréhension de la maladie, dans l'identification de marqueurs aidant au diagnostic précoce de la maladie et le développement de thérapies. Elle devrait également constituer une alternative à certaines étapes d'évaluation réalisées sur des modèles animaux.

Cette miniaturisation technologique entrouvre ainsi un champ large de possibilités pour mettre au point des stratégies thérapeutiques innovantes ciblées et tester l'efficacité de nouveaux médicaments, dans la perspective du développement de la médecine du futur.

Ces travaux ont reçu des soutiens financiers du PIA (Programme Investissement d'Avenir) 3D Neurosecure et du programme européen JPND 3DMinibrain.

Notes:
(1) Service d'étude des prions et des infections atypiques
(2) Laboratoire d'étude du métabolisme des médicaments rattaché au Service de Pharmacologie et Immunoanalyse (SPI)
(3) Takahashi et al., 2006, 10.1016/j.cell.2006.07.024
(4) Kuperstein et al, 2010, http://emboj.embopress.org/content/29/19/3408
(5) la molécule Aftin-5 agit sur le processus du clivage protéolytique de l'APP par les β- et γ‐sécrétases (Hochard et al., 2013, https://doi.org/10.3233/JAD-121777).


Références
Small-molecule induction of AB-42 peptide production in human cerebral organoids to model Alzheimer's disease associated phenotypes. Plos One (Pavoni et al., 2018, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0209150)